2.伏立康唑(137234-62-9)的藥理毒理：
    伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關(guān)性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。

　　微生物學(xué)：臨床試驗表明伏立康唑?qū)η�霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉(zhuǎn)或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦�、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophora spp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml 的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗表明伏立康唑?qū)�彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實驗室檢查(血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查)，以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實驗室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復(fù)雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。

　　耐藥性：關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

　　臨床前安全性資料：重復(fù)給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發(fā)生肝毒性時的血漿暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導(dǎo)腎上腺發(fā)生微小病變。其他對安全性藥理學(xué)、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)θ梭w有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量后，大鼠妊娠時間延長，分娩時間延長，引起難產(chǎn)導(dǎo)致母鼠死亡，圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種特異性，其中包括降低雌二醇的水平。在賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)的臨床前資料中，重復(fù)給藥的毒性研究表明，SBECD 主要影響尿道上皮細(xì)胞空泡形成以及激活肝臟和肺內(nèi)巨噬細(xì)胞。既然在豚鼠最大化實驗(GMPT)中得到陽性結(jié)果，處方者應(yīng)當(dāng)了解靜脈制劑有引起過敏的可能性�；�因毒性和生殖毒性研究表明賦形劑SBECD 對人類沒有特殊的危害。尚未進(jìn)行SBECD 致癌性的研究。SBECD 中有一種雜質(zhì)為烷基化誘變劑，有證據(jù)表明其對嚙齒類動物有致癌性，所以應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這種雜質(zhì)對人體也有致癌的可能性。根據(jù)上述研究結(jié)果，靜脈制劑的療程不應(yīng)超過6 個月。

3.藥代動力學(xué)：
    一般藥代動力學(xué)特點：分別在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了伏立康唑的藥代動力學(xué)研究。對伴有曲霉病危險因素(主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2 次口服伏立康唑，每次200mg 或300mg，共14 天，其藥代動力學(xué)特點(包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線性藥代動力學(xué))與健康受試者一致。由于伏立康唑的代謝具有可飽和性,所以其藥代動力學(xué)呈非線性，暴露藥量增加的比例遠(yuǎn)大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2 次，每次200mg 增加到每日2 次，每次300mg時，估計暴露量(AUCτ)平均增加2.5 倍。當(dāng)給予受試者推薦的負(fù)荷劑量(靜脈滴注或口服)后，24 小時內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負(fù)荷劑量，僅為每日2 次， 多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6 天時達(dá)到穩(wěn)態(tài)。吸收:口服本品吸收迅速而完全，給藥后1～2 小時達(dá)血藥峰濃度�？诜�后絕對生物利用度約為96%。當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH 值改變對本品吸收無影響。分布:穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6 l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為58%。一項研究中，對8 名患者的腦脊液進(jìn)行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。代謝:體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細(xì)胞色素P450 同工酶，CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學(xué)個體間差異很大。體內(nèi)研究表明CYP2C19 在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15～2的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3～5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量(AUCτ)平均比純合子強代謝者的暴露量高4 倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2 倍。伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。排泄:伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。給予用放射性同位素標(biāo)記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性(>94%)在給藥(靜脈滴注或口服)后96 小時內(nèi)經(jīng)尿排出。伏立康唑的終末半減期與劑量有關(guān)�？诜�200mg 后終末半減期約為6 小時。由于其非線性藥代動力學(xué)特點，終末半衰期值不能用于預(yù)測伏立康唑的蓄積或清除。

　　藥代動力學(xué)—藥效動力學(xué)的關(guān)系 在10 項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數(shù)分別為2425ng/ml(四分位區(qū)間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位區(qū)間2027-6302ng/ml)。在研究中未發(fā)現(xiàn)平均、最大和最低血藥濃度與治療結(jié)果有關(guān)。對臨床試驗資料中藥代動力學(xué)—藥效動力學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關(guān)。

　　特殊人群中的藥代動力學(xué)：性別 在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高83%和113%。在同一試驗中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性(≧65歲)無顯著差異。在臨床應(yīng)用中，不同性別的患者無需調(diào)整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調(diào)整劑量。

　　老年人：在一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性(≧65 歲)的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45 歲)分別高61%和85%。但健康老年女性(≧65 歲)的Cmax和AUCτ與健康年輕女性(18-45 歲)無顯著差異。治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關(guān)系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應(yīng)用本品無需調(diào)整劑量。

　　兒童：在35 名免疫功能減退的兒童中進(jìn)行一項群體藥代動力學(xué)研究，年齡為2 到12 歲，分別予以單劑或多劑靜脈給藥，其中24 人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12 小時靜脈滴注4mg/kg 的兒童，其平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的中位數(shù)與每12 小時給藥3mg/kg 的成人相仿，分別為1186ng/ml 和1155ng/ml。因此，推薦伏立康唑在2 到12 歲兒童中的維持劑量為：每12 小時給藥4mg/kg。

　　腎功能損害者：中度到重度腎功能損害者(血肌酐值>2.5mg/dl)應(yīng)用本品時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)的蓄積。

　　肝功能損害者：單劑口服伏立康唑200mg后，輕度到中度肝硬化患者(Child-pugh A和B)的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結(jié)合率不受肝功能損害影響。在一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者(Child-pugh B)的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2 次，每次200mg, 結(jié)果兩者AUCτ相仿。尚無嚴(yán)重肝硬化患者(Child-pugh C)的藥代動力學(xué)資料。

4.適應(yīng)癥：
    本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。

5.伏立康唑(137234-62-9)的用法用量：
    本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2～5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時間須1 至2 小時以上。
　　1.成人用藥靜脈滴注和口服的互換用法無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應(yīng)給予首次負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細(xì)劑量：
　　靜脈滴注：
　　負(fù)荷劑量(第1 個24 小時) 每12 小時給藥1 次，每次6mg/kg(適用于第1 個24 小時)。
　　維持劑量(開始用藥24小時后)每日給藥2 次，每次4mg/kg
　　口服：
　　患者體重≥40kg 患者體重≥40kg
　　負(fù)荷劑量(第1 個24 小時)每12 小時給藥1 次，每次400mg 每12 小時給藥1 次，每次200mg。
　　維持劑量(開始用藥24小時后)每日給藥2 次，每次200mg 每日給藥2 次，每次100mg。

　　2.序貫療法靜脈滴注和口服給藥尚可以進(jìn)行序貫治療，此時口服給藥無需給予負(fù)荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。推薦劑量如下：
　　負(fù)荷劑量 每12小時靜脈注射1次，每次6mg/kg(適用于第1 個24 小時)。
　　靜脈滴注 口服：
　　維持劑量 4mg/kg，每12小時給藥1次 200mg，每12小時給藥1次。
　　注意：口服維持劑量：體重≥40kg 者，每12 小時1 次，每次200mg；體重<40kg 的成年患者，每12 小時1 次，每次100mg。

　　3.療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。靜脈用藥的療程不宜超過6 個月。

    4.劑量調(diào)整：在使用本品治療過程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測其潛在的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者具體情況及時調(diào)整藥物方案。①靜脈給藥：如果患者不能耐受每日2 次，每次4mg/kg 靜脈滴注，可減為每日2 次，每次3mg/kg。與苯妥因或利福平合用時，建議伏立康唑的靜脈維持劑量增加為每日靜脈滴注2 次，每次5mg/kg。②口服給藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2 次，每次300mg；體重小于40kg 的患者劑量調(diào)整為每日2 次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg,逐漸減到每日2 次，每次200mg(體重小于40kg 的患者減到每日2 次，每次100mg)。

　　5.老年人用藥：老年人應(yīng)用本品時無需調(diào)整劑量。

　　6.腎功能損害者用藥：中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4 小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min。

　　7.肝功能損害者用藥：急性肝損害者(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT 和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST 增高)無需調(diào)整劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進(jìn)一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化者(Child-Pugh C)應(yīng)用本品的研究。有報道本品與肝功能試驗異常增

　　高和肝損害的體征(如黃疸)有關(guān)，因此嚴(yán)重肝功能減退的患者應(yīng)用本品時必須權(quán)衡利弊。肝功能減退的患者應(yīng)用本品時必須密切監(jiān)測藥物毒性。

　　8.兒童用藥伏立康唑在12 歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18 歲的侵襲性曲霉病患者22 例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12 小時1 次，每次4mg/kg，12 例(55%)患者治療有效。

　　9.青少年12到16歲)在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學(xué)特性研究的很少。

　　配伍禁忌：伏立康唑禁止與其他藥物，包括腸道外營養(yǎng)劑(如Aminofusin 10% Plus)在同一靜脈通路中滴注。伏立康唑與Aminofusin 10% Plus 物理不相容，二者在4℃儲存24 小時后可產(chǎn)生不溶性微粒。伏立康唑不宜與血制品或任何電解質(zhì)補充劑同時滴注。伏立康唑注射劑可與全胃腸外營養(yǎng)液不在同一靜脈通路中同時靜脈滴注。4.2%的碳酸氫鈉靜脈注射液與伏立康唑存在配伍禁忌，該稀釋劑的弱堿性可使伏立康唑在室溫儲存24 小時后輕微降解。雖然稀釋后的伏立康唑溶液推薦冷藏，但仍不推薦使用4.2%的碳酸氫鈉注射液作為稀釋劑。本品與其它濃度碳酸氫鈉溶液的相容性尚不清楚。

6.伏立康唑(137234-62-9)的不良反應(yīng)：
    總體情況在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。

　　視覺障礙：和伏立康唑有關(guān)的視覺障礙較為常見。臨床試驗中，大約30%的患者曾出現(xiàn)過視覺改變、視覺增強、視力模糊、色覺改變和/或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有導(dǎo)致停藥者。視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于視網(wǎng)膜，但其作用機制仍不清楚。一項研究中，以健康志愿者為對象研究了伏立康唑治療28 天對視網(wǎng)膜功能的影響，發(fā)現(xiàn)本品可減小視網(wǎng)膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺。視網(wǎng)膜電圖通常用于檢測視網(wǎng)膜中的電流情況。停藥后14 天視網(wǎng)膜電圖、視野和色覺即恢復(fù)正常。伏立康唑?qū)σ曈X的影響在用藥早期即可發(fā)生，并持續(xù)存在于整個用藥期間。有證據(jù)表明視覺障礙與多次給藥有關(guān)。

　　皮膚反應(yīng)：臨床試驗中，伏立康唑治療組發(fā)生皮膚反應(yīng)者較為常見。這些皮膚不良事件的發(fā)生機制仍不清楚。但通常這些患者同時還患有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，需要同時接受多種治療。在臨床試驗中，與伏立康唑有關(guān)的皮疹發(fā)生率為6%(86/1493)。大多數(shù)的皮疹為輕到中度，包括Stevens-Johnson 綜合癥、中毒性表皮融解壞死和多形紅斑。一旦患者出現(xiàn)皮疹，必須進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若皮損加重，則必須停藥。亦有光過敏的報道，光敏反應(yīng)在長期治療的患者中較為多見。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)極少見。建議伏立康唑治療期間避免強烈的日光直射。

　　其他較為少見的不良事件 以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者(包括健康志愿者等，N＝2090)中的發(fā)生率<1%。這些不良事件包括不能排除與伏立康唑相關(guān)者或有助于醫(yī)生管理患者用藥風(fēng)險者，但不包括上表中已列出的不良事件，也未包括臨床試驗中報告的所有不良事件。

　　全身反應(yīng)：腹部膨大、過敏反應(yīng)、類過敏反應(yīng)、腹水、虛弱、背痛、蜂窩織炎、水腫、面部水腫、側(cè)腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應(yīng)、肉芽腫、感染、細(xì)菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎癥、粘膜功能失調(diào)、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、敗血癥、胸骨下胸痛。

　　心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、二聯(lián)率、心動過緩、束支傳導(dǎo)阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內(nèi)膜炎、期外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速(包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速)。

　　消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。

　　內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒細(xì)胞缺乏癥、貧血(大細(xì)胞性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、小細(xì)胞性貧血、正細(xì)胞性貧血)，再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發(fā)紺、播散性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性細(xì)胞增多、血容量過多、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫癜。

　　營養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng)：異夢、急性腦綜合癥、激動、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調(diào)、腦水腫、昏迷、精神錯亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復(fù)視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林－巴利綜合癥、張力過高、感覺減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、性欲減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。

　　皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應(yīng)、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。

　　特殊感覺：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、葡萄膜炎、耳鳴、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。

7.伏立康唑(137234-62-9)的禁忌：
    本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。本品禁止與CYP3A4 底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血濃度增高，從而導(dǎo)致Q-T 間期延長，并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，后者可以顯著降低本品的血濃度。本品不可與麥角生物堿類藥物(麥角胺，二氫麥角胺)合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導(dǎo)致麥角中毒。西羅莫司與伏立康唑合用時，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時應(yīng)用。本品禁止與利托那韋(每次400mg，每12 小時1 次)合用。健康受試者同時應(yīng)用利托那韋(每次400mg，每12 小時1 次)與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg，每12 小時一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。本品禁止與依法韋倫同時應(yīng)用。二者同時應(yīng)用時，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依法韋倫的血藥濃度則顯著增高。本品禁止與利福布丁同時應(yīng)用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血藥濃度則顯著增高。

8.伏立康唑(137234-62-9)的注意事項：
    (1)視覺障礙：療程超過28 天時伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28 天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。
    (2)肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見(包括肝炎，膽汁瘀積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭)。有報道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其他確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。
    (3)監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療前及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發(fā)生肝功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實驗室檢查(特別是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。
    (4)孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當(dāng)于0.3 倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄�作�?腭裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6 倍維持劑量)的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘浴�對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兒體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑,或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危險。
    (5)半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。

　　一般注意事項：一些吡咯類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT 間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進(jìn)行具有心臟毒性的化療以及同時應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。

　　與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)：健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥。

　　患者須知應(yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1 小時服用。伏立康唑可能會引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應(yīng)避免強烈的、直接的陽光照射。

　　實驗室檢查 使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)混亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。

9.藥物相互作用：
　　肝功能損害的患者 建議繼續(xù)監(jiān)測肝功以觀察是否有進(jìn)一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者(Child-Pugh A 和B)伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者(Child-Pugh C)的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測藥物的毒性反應(yīng)。

　　腎功能損害的患者 中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時，可能發(fā)生助溶劑SBECD 蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血肌酐水平，如有升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4 小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調(diào)整劑量。賦形劑SBECD 在血液透析中的清除率為55ml/min。

　　腎臟的不良反應(yīng)，腎功能監(jiān)測 有報道重癥患者應(yīng)用本品時可能發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其它基礎(chǔ)疾病時，可能會發(fā)生腎功能減退。應(yīng)用本品時需要監(jiān)測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。

　　皮膚反應(yīng) 在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson 綜合癥。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，如皮損進(jìn)一步加重則需停藥。另外本品可導(dǎo)致光過敏，特別是在長期治療時。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時避免陽光直射。

　　致癌作用、致突變作用和生殖損害 在大鼠和小鼠中進(jìn)行了為期2 年的伏立康唑致癌力研究。分別給大鼠口服6，18 或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.2，0.6 或1.6 倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細(xì)胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細(xì)胞癌。分別給小鼠口服10，30 或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.1，0.4 或1.4 倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細(xì)胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細(xì)胞癌。在體外人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用（主要為染色體斷裂）。在Ames 試驗、CHO 試驗，小鼠微核試驗或DNA 修復(fù)試驗（非常規(guī)DNA 合成試驗）中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。初步研究結(jié)果顯示50mg/kg,或1.6 倍建議維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。

　　致畸性：對駕駛和操作機器能力的影響 本品可能會引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光�；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時必須避免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。

10.孕婦及哺乳期婦女用藥：
    孕婦目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。

11.兒童用藥：
    伏立康唑在12 歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18 歲的侵襲性曲霉病患者22 例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12 小時1 次，每次4mg/kg，12 例（55%）患者治療有效。在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學(xué)特性研究的很少。

12.老年患者用藥：
    在多劑量給藥的治療研究中，≥65 歲的患者占9.2%，≥75 歲的患者占1.8%。在一項健康志愿者中進(jìn)行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10 項伏立康唑治療研究中552 例患者的藥代動力學(xué)資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80%-90%。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

13.藥物過量：
    在臨床試驗中有3 例兒科患者意外發(fā)生藥物過量。這些患者接受了5 倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1 例為持續(xù)10 分鐘的畏光不良事件。目前尚無伏立康唑的解毒劑。伏立康唑可通過血液透析清除，清除率為121ml/min, 賦形劑SBECD 的血液透析清除率為55ml/min。所以當(dāng)藥物過量時血液透析有助于將伏立康唑和SBECD 從體內(nèi)清除。

14.規(guī)格：
    伏立康唑注射用無菌粉末, 每瓶200mg。

15.貯藏：
    密閉，在室溫下保存。稀釋后的溶液：2℃到8℃保存，不超過24 小時（放在冰箱內(nèi)）。本品為密閉的無菌粉末。因此，從微生物學(xué)的角度來看，稀釋后必須立即使用。如果不立即靜脈滴注，除非是在無菌環(huán)境下稀釋，否則需保存在2℃到8℃的溫度下，保存時間不超過24 小時。2℃到8℃時，24 小時內(nèi)本品的化學(xué)和物理性質(zhì)保持穩(wěn)定。

16.包裝：
    30ml 透明玻璃瓶。