2.扎來(lái)普隆(151319-34-5)的生產(chǎn)方法：
    ①以間氨基苯乙酮為原料。間氨基苯乙酮和碳酸鉀溶于二氯甲烷，滴加醋酐，回流反應(yīng)；冷卻，控制在40℃滴加二甲基甲酰胺-二甲縮醛，滴畢回流反應(yīng)；回收溶劑，加入水，過(guò)濾；濾餅水洗，干燥得N-[3-(3二甲基氨基-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺。

    ②將其溶于二甲基甲酰胺，冷卻下分批加入氫化鈉，40℃反應(yīng)后，再滴加溴乙烷，滴畢繼續(xù)反應(yīng)；傾入冰水，攪拌，放置過(guò)夜，過(guò)濾，水洗，干燥，甲醇重結(jié)晶，得3-二甲基氨基-1-[(3-N-乙基-N-乙酰胺基)苯基]-2-丙烯-1-酮。

    ③將該產(chǎn)物、3-氨基-4-氰基吡唑和冰醋酸混合，在80℃共熱，冷卻，過(guò)濾，濾餅用醋酸-水(1:3)洗，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得扎來(lái)普隆(151319-34-5)。

3.藥理毒理：
    該藥作為催眠藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于苯二氮類、巴比妥類及其它已知的催眠藥，可能通過(guò)作用于γ氨基丁酸－苯二氮(GABA-BZ)受體復(fù)合物而發(fā)揮其藥理作用。非臨床研究顯示該藥可選擇性結(jié)合腦GABAA受體復(fù)合物α亞單位的ω1受體。該藥與純化GABAA受體(α)1β1γ2[ω-1]和(α)2β1γ2[ω-1]結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其與上述受體親和力較低，可優(yōu)先結(jié)合于ω-1受體。

    毒理研究生殖毒性：生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠在交配前經(jīng)口給予該藥100mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍)，可導(dǎo)致動(dòng)物死亡和生育力下降。后續(xù)研究顯示該藥主要引起雌性動(dòng)物生育力受損。妊娠大鼠和家兔致畸敏感期分別經(jīng)口給予該藥達(dá)100和50mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍和48倍)，未見明顯致畸作用。但大鼠經(jīng)口給予該藥100mg/kg/天后，胎仔在出生前、后均出現(xiàn)發(fā)育不良；此劑量也可產(chǎn)生母體毒性，使其在給藥期間出現(xiàn)中毒體征和體重增加減慢。對(duì)大鼠仔代發(fā)育無(wú)影響劑量為10mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的5倍)。在所有給藥劑量下家兔胚胎和胎仔的發(fā)育未受到影響。

    圍產(chǎn)期試驗(yàn)中，雌性大鼠在妊娠后期和哺乳期給予該藥7mg/kg/天，仔代動(dòng)物死產(chǎn)和出生后死亡率升高，生長(zhǎng)和身體發(fā)育減慢。此劑量下未見動(dòng)物出現(xiàn)母體毒性。對(duì)仔代發(fā)育的無(wú)影響劑量為1mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5倍)。研究顯示，子宮內(nèi)和受乳期仔代動(dòng)物暴露于藥物可能導(dǎo)致其出現(xiàn)生存能力和發(fā)育方面的不良反應(yīng)。

    遺傳毒性：體外中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)顯示，無(wú)論是否存在代謝活化劑，該藥均有誘裂變作用，可引起染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的畸變(多倍體和核內(nèi)再?gòu)?fù)制)。體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，僅在其最高試驗(yàn)濃度和有代謝活化劑的條件下引起染色體數(shù)目畸變。

    該藥在體外Ames細(xì)菌試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)中均未見致突變性，在小鼠骨髓微核試驗(yàn)和大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)中無(wú)誘裂作用，在大鼠肝細(xì)胞期外DNA合成試驗(yàn)中未引起DNA損傷。致癌性：進(jìn)行了大鼠和小鼠終生致癌試驗(yàn)。小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予該藥25、50、100和200mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的6-49倍)，高劑量組雌鼠的肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生度顯著升高。大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予該藥1、10、20mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5-10倍)，未見明顯致癌性。

4.藥代動(dòng)力學(xué)：
    據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，在500多名健康人(包括年輕的年老的)、哺乳婦女和有肝病或腎病的病人，進(jìn)行了該藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在健康受試者中，進(jìn)行了單劑量給藥60mg和一天一次給藥15mg、30mg共10天的藥代動(dòng)力學(xué)研究，該藥很快地被吸收，達(dá)峰濃度大約1小時(shí)，清除半衰期(τ1/2)大約為1小時(shí)，一天一次給藥該藥沒有藥物積累，而且在治療范圍內(nèi)，它的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。

    吸收該藥在口服后，吸收迅速且完全，1小時(shí)左右達(dá)到血漿峰濃度。其絕對(duì)生物利用度大約為30%，有明顯的首過(guò)效應(yīng)。

    分布該藥是一個(gè)脂溶性的化合物，靜脈給藥后，分布容積大約是1.4L/kg，分布在血管外組織。體外血漿蛋白結(jié)合率大約是60%±15%，并且不受該藥10-1000ng/ml濃度范圍的限制，這表明該藥對(duì)蛋白結(jié)合率的變化是不敏感的，該藥在血液和血漿中的比率大約是1，這表示該藥是均勻地分布在整個(gè)血流而沒有廣泛地分布在紅細(xì)胞里。

    代謝在口服給藥后，該藥被廣泛地代謝，在尿中，僅有不超過(guò)劑量的1%是原藥。該藥主要被醛氧化酶代謝為5-氧-扎來(lái)普隆，該藥很少被CYP3A4代謝為脫乙基扎來(lái)普隆，并很快被醛氧化酶轉(zhuǎn)化為5-氧脫乙基扎來(lái)普隆。這些代謝產(chǎn)物然后被轉(zhuǎn)化成葡萄糖醛酸化合物，并在尿中消除，所有的該藥的代謝產(chǎn)物均無(wú)藥理活性。

    清除在口服或靜脈給藥后，該藥很快被清除，平均t1/2大約是1小時(shí)，該藥口服血漿清除率大約為3L/h/kg，靜脈血漿清除率大約為1L/h/kg，如肝血流正常和忽略腎清除，估計(jì)該藥的肝臟提取0.7，表明該藥的首過(guò)效應(yīng)是非常明顯的。在服用有放射標(biāo)記的該藥后，在48小時(shí)內(nèi)，可在尿中回收70%(6天內(nèi)可回收71%)，包括所有的該藥代謝物和它們的葡萄糖醛酸，另外在糞便中可回收17%，主要是5-氧-扎來(lái)普隆。

    食物作用在健康成年人中，高脂肪和難消化的食物，可延長(zhǎng)該藥的吸收，延遲時(shí)間大約為2小時(shí)，并且Cmax減少大約35%，扎來(lái)普隆AUC和消除半衰期沒有明顯的影響，這表明，在用完高脂肪和難消化的食物后，立即服用該藥，其起效時(shí)間會(huì)有影響。對(duì)老年人進(jìn)行該藥藥代動(dòng)力學(xué)的三項(xiàng)研究結(jié)果顯示，該藥的藥代動(dòng)力學(xué)和年青人沒有明顯的不同。性別：在男性和女性中，該藥的藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯的不同。人種：以日本人作為亞洲人的代表作了該藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)這個(gè)組，Cmax和AUC分別增強(qiáng)37%和64%，這可能和體重不同有關(guān)，也可能由于飲食、環(huán)境或別的因素而引起酶活性的不同。肝臟損傷：該藥首先是被肝臟代謝，其接著進(jìn)行全身代謝，其口服清除率在代償和代償機(jī)能失調(diào)的病人減少70%和87%，和健康人相比，導(dǎo)致平均Cmax和AUC明顯增加，因此中、輕度肝臟損傷病人服用該藥時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減少劑量，患有嚴(yán)重的肝臟損傷病人不建議服用該藥。腎臟損傷：因?yàn)槟I臟排泄的該藥的原藥不到1%，在腎功能不全的病人中，其藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯變化，因此對(duì)中、輕度腎臟損傷病人沒有必要調(diào)整劑量，但對(duì)嚴(yán)重的腎臟損傷病人還需進(jìn)一步研究。

5.適應(yīng)癥：
    適用于入睡困難的失眠癥的短期治療，臨床研究結(jié)果顯示該藥能縮短入睡時(shí)間，但還未表明能增加睡眠時(shí)間和減少喚醒次數(shù)。

6.用法和用量：
    成人口服一次5mg-10mg(1-2片)，睡前服用或入睡困難時(shí)服用。體重較輕的病人，推薦劑量為一次5mg(1片)。老年病人、糖尿病人和輕、中度肝功能不全的病人，推薦劑量為一次5mg(1片)。每晚只服用一次。持續(xù)用藥時(shí)間限制在7-10天。如果服用7-10后失眠仍未減輕，醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者失眠的病因重新進(jìn)行評(píng)估。

7.不良反應(yīng)：
    服用該藥后，可能會(huì)出現(xiàn)較輕的頭痛、瞌睡、眩暈、口干、出汗及厭食、腹痛，惡心嘔吐、乏力、記憶困難、多夢(mèng)、情緒低落、震顫、站立不穩(wěn)、復(fù)視其他視力問題，精神錯(cuò)亂等不良反應(yīng)。

    其他不良反應(yīng)包括：
    ①服用該藥(10或20mg)，1小時(shí)左右會(huì)出現(xiàn)短期的記憶缺失，20mg劑量時(shí)缺失作用更強(qiáng)，但2小時(shí)后就沒有這種作用；
    ②服用該藥(10或20mg)后，1小時(shí)左右有預(yù)期的鎮(zhèn)靜和精神障礙作用，但2小時(shí)后就沒有這種作用；
    ③反彈性失眠是劑量依賴性的，臨床試驗(yàn)表明，5mg和10mg組在停藥后的第一個(gè)晚上沒有或很少有反彈性失眠，20mg組有一些，但在第二天晚上即消失；
    ④偶見一過(guò)性白細(xì)胞升高⑤偶見一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高。

8.禁忌：
    (1)對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
    (2)嚴(yán)重肝、腎功能不全者禁用。
    (3)睡眠呼吸暫停綜合癥患者禁用。
    (4)重癥肌無(wú)力患者禁用。
    (5)嚴(yán)重的呼吸困難或胸部疾病者禁用。

9.注意事項(xiàng)：
    (1)本品為國(guó)家特殊管理的第二類精神藥品，必須嚴(yán)格遵守國(guó)家對(duì)精神藥品的管理?xiàng)l例，嚴(yán)格在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
    (2)不要超過(guò)醫(yī)生指定的使用期限，長(zhǎng)期服用可能會(huì)產(chǎn)生依賴性。有藥物濫用史的患者慎用。
    (3)在服用該藥后，如發(fā)現(xiàn)行為和精神異常，請(qǐng)和醫(yī)生聯(lián)系。
    (4)告訴醫(yī)生你可能服用的所有藥物包括非處藥，如果飲酒的話，也應(yīng)告訴醫(yī)生。當(dāng)服用該藥或其他安眠藥期間，禁止飲酒。
    (5)除非能保證4個(gè)小時(shí)以上的睡眠時(shí)間，否則不要服用本品。
    (6)沒有醫(yī)生的指導(dǎo)，不要隨意增加該藥的用量。
    (7)第一次服用該藥或別的安眠藥時(shí)，應(yīng)該知道這些藥物在第二天仍然會(huì)有一些作用，當(dāng)需要頭腦清醒時(shí)，比如駕駛汽車、開機(jī)器等慎用。
    (8)停止服藥后的第一或兩個(gè)晚上，可能入睡困難。
    (9)如果你已懷孕或即將懷孕或正在哺乳，請(qǐng)告訴醫(yī)生。
    (10)不要和別人分享該藥，藥物應(yīng)放在兒童拿不到的地方。
    (11)如果你有抑郁癥的話，請(qǐng)告訴醫(yī)生，醫(yī)生應(yīng)盡可能少的給予抑郁癥患者藥物的數(shù)量，以防止過(guò)量的發(fā)生。
    (12)該藥起效快，應(yīng)在上床前立即服用，或上床后難以入睡時(shí)服用。
    (13)為了該藥更好的發(fā)揮作用，請(qǐng)不要在用完高脂肪的飲食后立即服用本品。
    (14)因?yàn)樵撍幍牟涣挤磻?yīng)是與劑量相關(guān)的，因此應(yīng)盡可能用最低劑量，特別是老年人。
    (15)與作用腦部的藥物聯(lián)合使用時(shí)，可能因協(xié)同作用而加重后遺作用，導(dǎo)致清晨仍思睡。這些藥物包括：用于治療精神性疾病的藥物(如精神抑制藥、催眠藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥)。麻醉劑和用于治療變態(tài)反應(yīng)的藥物(如鎮(zhèn)靜抗組胺藥)。

10.孕婦及哺乳期婦女用藥：
    懷孕期間服用本品的安全性未得到數(shù)據(jù)證實(shí)，而且本品代謝入乳汁中，因此哺乳期母親及將要或已經(jīng)懷孕婦女禁用本品。

11.兒童用藥：
    沒數(shù)據(jù)證實(shí)兒童服用本品的安全性，所以兒童(小于18歲者)禁用本品。

12.老年患者用藥：
    本品可用于老年人，包括大于75歲老人。在老年人及老年婦女包括大于75歲的與健康青年志愿者比較，本品的藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯的不同。由于老年病人對(duì)安眠劑影響敏感些，推薦劑量為5mg。

13.藥物相互作用：
    與中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：乙醇：本品可增強(qiáng)乙醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷作用，但不影響乙醇的藥代動(dòng)力學(xué)。丙咪嗪：本品與丙咪嗪合用后，清醒程度降低，運(yùn)動(dòng)精神行為能力損傷，相互作用是藥效學(xué)而沒有藥代動(dòng)力學(xué)的變化。帕羅西�。罕酒放c帕羅西汀合用無(wú)相互作用。硫利達(dá)嗪：本品與硫利達(dá)嗪合用后，清醒程度降低，運(yùn)動(dòng)精神行為能力損傷，相互作用是藥效學(xué)而沒有藥代動(dòng)力學(xué)的變化。與酶誘導(dǎo)/抑制藥物：與酶誘導(dǎo)劑如利福平合用，會(huì)使本品的Cmax和AUC降低4倍。本品與苯海拉明合用無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)相互影響，但由于兩者都有鎮(zhèn)靜作用，合用需特別注意。與影響腎消除藥物合用：與布洛芬合用無(wú)明顯藥代動(dòng)力學(xué)變化。

14.藥物過(guò)量：
    該藥用藥過(guò)量的臨床研究較少，在臨床前研究中注意到，過(guò)量用藥有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用而表現(xiàn)，輕微的癥狀有：瞌睡、昏睡及意識(shí)模糊等。嚴(yán)重的癥狀有：共濟(jì)失調(diào)、肌張力減退、低血壓、有時(shí)昏迷直至死亡。

    建議的治療：按照藥物過(guò)量處理的一般原則進(jìn)行治療，并保證支持和對(duì)癥治療。動(dòng)物研究表明氟馬西尼可拮抗該藥，但還沒有用于臨床。

15.貯藏：
    密封，置避光、陰涼干燥處保存。