肝素鈉粗品[2%NaCl,NaOH,KMnO₄]→[pH8,80℃]脫色濾液[HCl,乙醇]→[pH6.4,12h]沉淀物[無離子水]→肝素鈉液

    (2)分離、中和、沉淀、干燥：
    上述肝素鈉液加入一定比例的732型陽(yáng)離子交換樹脂，攪拌半小時(shí)后除去樹脂，溶液用氧化鈣液調(diào)至pH7.8，加入適量的無水氯化鈣，抽濾，按濾液體積加入0.8倍量乙醇，于10℃以下冷庫(kù)靜置過夜。次日吸去上清液，沉淀物用無水乙醇、丙酮洗滌脫水、抽干，置于P2O5真空干燥器中干燥，即得本品精品。效價(jià)收率90%一92%，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到BP1980版全項(xiàng)要求。

    肝素鈉液[732型樹脂]→[30min]肝素溶液[CaO,CaCl₂]→[pH7.8]濾液[乙醇]→[10℃以下，24h]沉淀物[無水乙醇、丙酮]→本品精品

    (二)以粗品肝素鈉為原料的方法二：
    取292g粗肝素鈉(125U/mg)，加3L4mol/LNaCl溶液，用20%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH9，于60℃保溫1h，升溫至微沸15min，過濾。沉淀用500ml4mol/L NaCl溶液以同法再提取1次。合并濾液，冷卻后加2倍體積乙醇沉淀，過濾，沉淀用500ml醇溶液醇(V):水(V)=2:1浸泡2h后過濾，再用同比例的醇洗2次。

    粗肝素鈉[NaCl]→溶液[NaOH]→[pH9,60℃,1h]濾液[乙醇]→沉淀

    上述沉淀用2L水溶解，通過預(yù)先處理已洗至中性的陽(yáng)離子交換樹脂(H^＋)柱，再1L水洗滌，合并流出液，濾去不溶物。加入CaCl₂至溶液濃度為1mol/L，加氧化鈣水至pH11，加H₂O₂至含量為2%，氧化2h，濾清后用6mol/LHCl調(diào)pH6.5，加入到1.5倍體積的乙醇中沉淀。

    沉淀[水]→溶液[陽(yáng)離子樹脂]→流出液[CaCl₂,CaO,H₂O₂,HCl]→[pH11,pH6.5]濾液[乙醇]→沉淀

    上述沉淀用1.5L、0.1mol/L CaCl₂溶液溶解，用CaO調(diào)至pH7.0-7.5，靜置過夜。過濾，濾液回調(diào)至pH6.5，加入到2倍體積的乙醇中沉淀，過濾洗滌，干燥，即得200g本品。比活力為150U/mg，收率為82.19%。

    沉淀[CaCl₂,CaO]→[pH7.0-7.5]濾液[乙醇]→[pH6.5]本品。

2.藥理毒理：
　　本品屬抗凝血藥，可影響凝血過程的許多環(huán)節(jié)。本品通過與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合形成復(fù)合物加速AT-Ⅲ對(duì)凝血因子的滅活作用，從而抑制凝血酶原激酶的形成，并能對(duì)抗已形成的的凝血酶原激酶的作用。本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而釋放血小板第3因子及5-羥色胺。本品的抗凝作用與其分子中具有強(qiáng)陰電荷的硫酸根有關(guān)，如硫酸基團(tuán)被水解或被帶強(qiáng)陽(yáng)電荷的魚精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。

　　近年來的研究發(fā)現(xiàn)，本品還有調(diào)血脂、抗炎、抗補(bǔ)體、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等多種非抗凝方面的藥理作用。

3.藥代動(dòng)力學(xué)：
　　本品口服不吸收，皮下或靜脈注射吸收良好。分布于血細(xì)胞和血漿中，部分可彌散到血管外組織間隙。本品在肝內(nèi)代謝，經(jīng)肝內(nèi)肝素酶的作用部分分解為尿肝素，大量靜脈給藥，則50%可以原形由尿液排出。慢性肝腎功能不全者，肝素代謝排泄延遲，有體內(nèi)潴留可能。

　　本品起效時(shí)間與給藥方式有關(guān)，靜脈給藥即刻發(fā)揮最大抗凝效應(yīng)，3～4小時(shí)后血凝恢復(fù)正常；皮下注射20～60分鐘發(fā)揮作用。

4.制劑：
    注射液是肝素鈉的一種皮下注射新型制劑。

5.用法用量：
　　皮下注射
　　(1)成人劑量：
　�、偕畈科は伦⑸�，首次5000～10000單位，以后每8小時(shí)5000～10000單位或每12小時(shí)10000～20000單位，或根據(jù)凝血試驗(yàn)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整。
　�、陟o脈注射，首次5000～10000單位，以后按體重每4小時(shí)50～100單位/kg，或根據(jù)凝血試驗(yàn)監(jiān)測(cè)結(jié)果確定。用前先以氯化鈉注射液50～100ml稀釋。
　�、垤o脈滴注，每日20000～40000單位，加至氯化鈉注射液1000ml中24小時(shí)持續(xù)點(diǎn)滴，之前常先以5000單位靜脈注射作為初始劑量。
　　④預(yù)防性應(yīng)用，術(shù)前2小時(shí)深部皮下注射5000單位，之后每8～12小時(shí)重復(fù)上述劑量，持續(xù)7天。
　　
    (2)兒童劑量：
　　①靜脈注射，首次劑量按體重50單位/kg，之后每4小時(shí)50～100單位/kg，或根據(jù)凝血試驗(yàn)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整。
　�、陟o脈滴注，首次50單位/kg，之后50～100單位/kg，每4小時(shí)一次，或按體表面積10000～20000單位/m2，24小時(shí)持續(xù)點(diǎn)滴，亦可根據(jù)部分凝血活酶時(shí)間(APTT或KPTT)試驗(yàn)結(jié)果確定。
　　對(duì)于心血管外科手術(shù)，其首次劑量及持續(xù)60分鐘以內(nèi)的手術(shù)用量同成人常用量。對(duì)于彌散性血管內(nèi)凝血，每4小時(shí)25～50單位/kg持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。若4～8小時(shí)后病情無好轉(zhuǎn)即應(yīng)停用。

6.不良反應(yīng)：
　　(1)局部刺激，可見注射局部小結(jié)節(jié)和血腫，數(shù)日后自行消失。
　　(2)長(zhǎng)期用藥可引起出血，血小板減少及骨質(zhì)疏松等。
　　(3)過敏反應(yīng)較少見。

7.禁忌：
　　對(duì)本品過敏者禁用。

8.注意事項(xiàng)：
　　肝腎功能不全、出血性器質(zhì)性病變、視網(wǎng)膜血管疾患、孕婦、服用抗凝血藥者及老年人應(yīng)慎用。

9.規(guī)格：
    2500IU，0.3mL×2支。

10.貯藏：
    室溫保存。

11.檢查：
    (1)酸檢度：取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法測(cè)定，pH值應(yīng)為6.0～8.0。
    (2)溶液的澄清度與顏色：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液,溶液應(yīng)澄清無色；如顯色，與黃色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。
    (3)吸收度：取本品，加水制成每1ml中含4mg的溶液，照分光光度法測(cè)定,在260nm波長(zhǎng)處的吸收度不得大于0.2；在280nm波長(zhǎng)處的吸收度不得大于0.15。
    (4)干燥失重：取本品，在60℃減壓干燥至恒重，減失重量不得過8.0%。
    (5)鈉鹽：取本品1.0g，加水100ml溶解后，照原子吸收分光光度法，在589nm的波長(zhǎng)處測(cè)定，按干燥品計(jì)算，不得大于0.15%。
    (6)熱原：取本品，加氯化鈉注射液制成每1ml中含1000單位的溶液，依法檢查，劑量按家兔體重每1kg注射2ml，應(yīng)符合規(guī)定。