| CAS Number:82410-32-0 基本信息 | |
| 中文名:76343 | 更昔洛韋; 9-(1,3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤 |
| 英文名:56519 | Ganciclovir |
| 別名: | 2-Amino-1,9-dihydro-9-((2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl)-6H-purin-6-one; 9-((2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy)-methyl)guanine; 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine; 2'-NDG; 2'-Nor-2'-deo |
| 分子結(jié)構(gòu): |
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| 分子式: | C9H13N5O4 |
| 分子量: | 255.23 |
82410-32-0 | |
| InChI: | 1S/C9H13N5O4/c10-9-12-7-6(8(17)13-9)11-3-14(7)4-18-5(1-15)2-16/h3,5,15-16H,1-2,4H2,(H3,10,12,13,17) |
| 物理化學(xué)性質(zhì) | |
| 熔點(diǎn): | 250ºC |
| 性質(zhì)描述: | 更昔洛韋 （82410-32-0）的性狀： 從甲醇結(jié)晶，熔點(diǎn)250℃（分解）；也有報(bào)道從水中得到一水合物，熔點(diǎn)248～249℃（分解）；從水中結(jié)晶，熔點(diǎn)＞300℃。UV最大吸收（甲醇）：254nm（ε12880）。在水中25℃的溶解度：pH=7時(shí)為4.3mg/mL。急性毒性LD50小鼠（g/kg）：1～2腹腔注射。 |
| 安全信息 | |
| 安全說明: | S45：出現(xiàn)意外或者感到不適，立刻到醫(yī)生那里尋求幫助（最好帶去產(chǎn)品容器標(biāo)簽）。 S53：避免暴露——使用前先閱讀專門的說明。 S36/37/39：穿戴合適的防護(hù)服、手套并使用防護(hù)眼鏡或者面罩。 |
| 危險(xiǎn)品標(biāo)志: |  T：有毒物質(zhì) |
| 危險(xiǎn)類別碼: | R46：可能引起遺傳基因損害。 R60：可能降低生殖能力。 R61：可能對(duì)未出生的嬰兒導(dǎo)致傷害。 |
| 其他信息 | |
| 產(chǎn)品應(yīng)用: | 抗病毒藥。 |
| 生產(chǎn)方法及其他: | 更昔洛韋 （82410-32-0）的制備方法： 將1，3-二芐氧基-2-氯甲氧基丙烷懸浮于HMDS（1，1，1，3，3，3-hexamethyldisilizane）中，加入硫酸銨，回流2h。反應(yīng)液減壓濃縮，往剩余的黃色固體加入氰化汞和苯，加熱至回流。加入6-氯鳥嘌呤的苯溶液，在氮?dú)夥障禄亓?h。減壓蒸出苯，剩余物和二氯甲烷攪拌后過濾。濾液用30%碘化鉀水溶液洗2次，10%碳酸鉀洗2次，水洗2次，飽和氯化鈉洗，干燥。減壓濃縮，得烷基化產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于甲醇，加入甲醇鈉的甲醇溶液，再加入2-巰基乙醇和水，在氮?dú)庀禄亓?h。反應(yīng)液減壓濃縮，傾入水中，用冰乙酸調(diào)pH至6。過濾收集析出的沉淀，用水徹底洗滌，再用乙醚洗，真空干燥，然后和熱乙酸乙酯一起攪拌，過濾收集固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得羥基化產(chǎn)物。將該羥基化產(chǎn)物溶于回流中的乙醇，加入環(huán)己烯和鉑黑，回流18h。過濾除去催化劑，并用100℃的二甲基甲酰胺洗5次。洗液和濾液合并后濃縮，剩余物溶于熱的50%乙醇水溶液，用活性炭過濾。濾液減壓濃縮，剩余物用乙醇-水（4：1）結(jié)晶，得更昔洛韋。 制劑規(guī)格： 每小瓶含有540 mg凍干、白色或接近于無色的鈉鹽粉末，相當(dāng)于丙氧鳥苷500 mg。用10 mL注射用水可配制成濃度為50 mg/mL的溶液，pH值為11。 更昔洛韋 （82410-32-0）的藥理毒理： 細(xì)胞內(nèi)的丙氧鳥苷經(jīng)脫氧鳥苷激酶作用被磷酸化為丙氧鳥苷的一價(jià)磷酸鹽，也可被一些細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化為三價(jià)磷酸鹽，在被巨細(xì)胞病毒感染的細(xì)胞內(nèi)丙氧鳥苷可被優(yōu)先磷酸化。丙氧鳥苷三價(jià)磷酸鹽的代謝非常緩慢，從細(xì)胞外液分離后18h尚可保存 60～70%。其抑制病毒DNA合成的機(jī)制在于1.競(jìng)爭抑制脫氧鳥苷的三價(jià)磷酸鹽與DNA聚合酶的結(jié)合，2.丙氧鳥苷的三價(jià)硝酸鹽與病毒DNA的結(jié)合最終導(dǎo)致DNA延長的停止。從接受本藥治療的巨細(xì)胞病毒感染患者中發(fā)現(xiàn)，巨細(xì)胞病毒可以產(chǎn)生急性抗藥性。丙氧鳥苷是化學(xué)合成的鳥嘌呤類似物，能夠阻止皰疹病毒的復(fù)制。對(duì)其敏感的病毒包括CMV，HSV-1，HSV-2，EBV，VZV。臨床研究僅限于對(duì)巨細(xì)胞病毒感染患者療效的評(píng)價(jià)。 藥動(dòng)學(xué)： 本藥主要是通過腎小球?yàn)V過作用以原型排出。腎功能正常的患者，以5 mg/kg體重的劑量持續(xù)注射1 hr后，其半衰期為2.9 hr，平均清除率為3.64 mL/分/kg體重。以5 mg/kg體重的劑量，每日注射2次，14天后未引起藥物積蓄。腎功能不全的患者，血肌酐含量分別為<124 mmoL/L、125-225 mmol/L及226-398 mmoL/L時(shí)，藥物血漿清除率和半衰期分別為3.64 mL/分/kg體重和2.9 hr，2.01 mL/分/kg體重和5.3 hr及1.11 mL/分/kg體重和9.7 hr。嚴(yán)重腎功能受損的患者，血液透析可使藥物濃度降低50%。 適應(yīng)證： 預(yù)防及治療免疫功能缺陷病人的巨細(xì)胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化療的腫瘤患者，使用免疫抑制劑的器官移植病人。 更昔洛韋 （82410-32-0）的不良反應(yīng)： 白細(xì)胞及血小板減少最常見，少見的有貧血，發(fā)熱，皮疹，肝功能異常，浮腫，感染，乏力。心律失常，高/低血壓。思維異�；驉簤�(mèng)，共濟(jì)失調(diào)，昏迷，頭昏，頭痛，緊張，感覺障礙，精神病，嗜睡，震顫。惡心，嘔吐，腹瀉，胃腸道出血，腹痛。嗜曙紅細(xì)胞增多，低血糖。呼吸困難。脫發(fā)，瘙癢，蕁麻疹。血尿及尿素氮升高。有巨細(xì)胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。注射處可見感染，疼痛，靜脈炎。 相互作用： 丙磺舒以及其它一些可以抑制腎小管分泌和重吸收的藥物，能降低腎臟對(duì)本藥的清除率及延長其半衰期。本藥與抑制細(xì)胞快速分裂復(fù)制的藥物同時(shí)使用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。本藥與氨苯砜，戊烷脒，氟胞咪啶，長春新堿，長春花堿，阿霉素，兩性霉素，三甲氧基氨嘧啶以及一些核苷類藥物聯(lián)合使用，可增加副作用的發(fā)生。艾滋病患者同時(shí)使用本藥和齊多夫定，大多會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的白細(xì)胞降低。本藥與伊米配能/西司他丁鈉鹽聯(lián)合使用可誘發(fā)癲癇。 更昔洛韋 （82410-32-0）的用法用量： 巨細(xì)胞病毒感染的治療 預(yù)防和誘導(dǎo)期：5 mg/kg體重/次，每日2次靜脈注射，每次注射時(shí)間應(yīng)超過1 hr，維持14-21天。維持期：6 mg/kg體重/日，每周5天或5 mg/kg體重/日，每周7天，靜脈注射。當(dāng)患者的視網(wǎng)膜炎有進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，需要再次使用誘導(dǎo)劑量進(jìn)行治療。 巨細(xì)胞病毒感染性疾病的預(yù)防 誘導(dǎo)量5 mg/kg體重，每12 h注射1次，維持7-14天。 當(dāng)患者腎功能不全時(shí)，誘導(dǎo)劑量應(yīng)調(diào)整如下：血肌酐<124 μmoL/L者，劑量不變；血肌酐為125-225μmoL/L時(shí)，使用2.5 mg/Kg體重，每日2次的劑量 ；血肌酐為226-398 μmoL/L時(shí)，劑量為2.5 mg/kg體重，每日1次 ；血肌酐>398 μmoL/L時(shí)，劑量為1.25 mg/kg體重，每日1次。其最佳維持劑量尚不明確，透析患者的用藥劑量為1.25 mg/kg體重/日。一天的透析結(jié)束后應(yīng)立即用藥。 癥狀 500 mg/kg對(duì)動(dòng)物一次性靜脈注射可產(chǎn)生嘔吐、唾液分泌過多、出血、遲純、肝功能異常、尿素氮升高、睪丸萎縮、死亡。治療 血液透析及增加補(bǔ)液可降低藥物血漿濃度。 每小瓶應(yīng)加入10 mL注射用水，其配制溶液濃度為50 mg/mL，將藥物加入100 mL靜脈注射液中，注射時(shí)間應(yīng)超過1h。0.9%生理鹽水，5%葡萄糖，乳酸鈉注射液及林格氏液可以與本藥配伍，含有對(duì)羥基甲酸鹽成分的抗菌素溶液與本藥不相容。稀釋后的注射用液應(yīng)當(dāng)冷藏但不能冷凍，而且必需在24 hr內(nèi)使用。 更昔洛韋 （82410-32-0）的注意事項(xiàng)： 懷孕及哺乳期婦女，對(duì)本藥或阿昔洛韋過敏者禁用。 致癌、致畸性及對(duì)生育能力影響 臨床前期研究發(fā)現(xiàn)，本藥可以引起精子減少，突變，致畸及致癌，在停止治療的90天內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。大約10～40%接受治療的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，因此本藥應(yīng)慎用于有白細(xì)胞減少病史的患者。10%接受本藥治療的患者出現(xiàn)血小板減少(少于5萬個(gè)/L)，接受免疫抑制藥物治療的患者比艾滋病患者下降得更低。當(dāng)患者的血小板計(jì)數(shù)少于10萬個(gè)/L時(shí)，發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)也增大。 對(duì)妊娠和哺乳的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本藥有致畸作用，懷孕期婦女不能使用。本藥對(duì)哺乳動(dòng)物的后代可產(chǎn)生不良影響。目前尚不知本藥是否能分泌到人乳中，故不能在哺乳婦女中使用，使用本藥72 h后才能恢復(fù)哺乳。 對(duì)兒童的影響 應(yīng)用于12歲以下兒童的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，故兒童應(yīng)慎用。據(jù)報(bào)道其不良后果與成人相似。 對(duì)老年人的影響 應(yīng)按腎功能情況調(diào)整用藥劑量。 其它： 1、疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：-1.7 2、氫鍵供體數(shù)量：4 3、氫鍵受體數(shù)量：7 4、可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：5 5、互變異構(gòu)體數(shù)量：6 6、拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：135 按規(guī)定使用和貯存的不會(huì)分解，避氧化物。2-8℃冷藏、密閉、干燥處。 |
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