2.托瑞米芬(89778-26-7)的藥理作用：
　　藥理作用：枸櫞酸托瑞米芬是一種非類(lèi)固醇類(lèi)三苯乙烯衍生物，與同類(lèi)其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴(lài)療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類(lèi)、性別和靶器官的不同而定。一般來(lái)說(shuō)，非類(lèi)固醇類(lèi)三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗(yàn)性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴(lài)的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機(jī)制(改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動(dòng)力學(xué)周期)。

　　毒理研究：枸櫞酸托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD₅₀超過(guò)2000毫克/公斤。重復(fù)。的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃擴(kuò)張。在急性和慢性的毒性研究中，大多數(shù)的發(fā)現(xiàn)是與枸櫞酸托瑞米芬的激素樣作用有關(guān)。而其它的發(fā)現(xiàn)無(wú)毒理學(xué)意義。枸櫞酸托瑞米芬在大鼠身上未表現(xiàn)出任何致基因毒性，也未發(fā)現(xiàn)致癌作用。而雌激素可誘發(fā)小鼠卵巢和睪丸腫瘤，以及骨肥大和骨肉瘤。枸櫞酸托瑞米芬在小鼠具有動(dòng)物種類(lèi)特殊的雌激素樣作用并且引起同樣的腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)枸櫞酸托瑞米芬應(yīng)用在人的安全性意義不大，因?yàn)殍蹤此嵬腥鹈追以谌酥饕�作用是抗雌激素�?

3.托瑞米芬(89778-26-7)的藥代動(dòng)力學(xué)：
　　a)一般特性:枸櫞酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小時(shí)(介于2-5小時(shí)) 內(nèi)血清達(dá)峰濃度。進(jìn)食對(duì)吸收無(wú)影響但會(huì)使峰濃度延遲1.5-2小時(shí)出現(xiàn)。進(jìn)食引起的變化無(wú)臨床意義。血清濃度曲線可用兩動(dòng)相方程式來(lái)描述。第一相(分布)半衰期為4(介于2-12)小時(shí)，第二相(排泄)半衰期為5(介于2-10)天。由于缺少靜脈給藥的研究，體內(nèi)基本分布數(shù)據(jù)(全身清除率CL及分布容積V)無(wú)法估計(jì)。枸櫞酸托瑞米芬與血清蛋白(主要是白蛋白) 大量結(jié)合(99.5%)。每日口服枸櫞酸托瑞米芬劑量在11-680毫克內(nèi)，血清枸櫞酸托瑞米芬藥物動(dòng)力學(xué)呈直線性動(dòng)力。推薦劑量每日60毫克穩(wěn)態(tài)血清濃度的平均枸櫞酸托瑞米芬濃度為0.9 (介于0.6 - 1.3) 微克/毫升。枸櫞酸托瑞米芬被廣泛代謝。人血清中主要代謝產(chǎn)物為N-去甲基托瑞米芬，平均半衰期為11(介于4-20)日。其穩(wěn)態(tài)濃度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用，但不如原化合物抗腫瘤作用強(qiáng)。其與血清蛋白結(jié)合比托瑞米芬更為廣泛(>99.9%)。血清中檢測(cè)出三種次要代謝物: 去氨氫氧化托瑞米芬、4-氫氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理論上這些代謝物都具有激素作用，但在枸櫞酸托瑞米芬治療過(guò)程中產(chǎn)出的濃度太低，因而不具有重要生物作用。枸櫞酸托瑞米芬主要以代謝物從糞便中排出�？捎懈文c循環(huán)�？诜�量約10%以代謝物的形式從尿中排泄。由于排泄緩慢，故血清中的穩(wěn)態(tài)濃度要4至6周才可達(dá)到。

　　b)患者特點(diǎn):用推薦劑量每日60毫克時(shí)，臨床療效與血清濃度無(wú)正面關(guān)系。關(guān)于多種樣式代謝無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。枸櫞酸托瑞米芬在人體中代謝所需酶系為細(xì)胞色素P450依賴(lài)肝復(fù)合氧化酶。主要代謝途經(jīng)，N-去甲基化，的重要媒介為CYP3A。一項(xiàng)關(guān)于枸櫞酸托瑞米芬藥物動(dòng)力學(xué)的開(kāi)放性研究，將患者分成四平行組(每組10人)：正常人組、肝功能損害組(中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L)或肝功能激活組(中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -這組患者用抗癲癇藥治療)和腎功能損害組(Cr 176μmol/L)。研究結(jié)果托瑞米芬藥代動(dòng)力學(xué)在腎功能損害組比正常人組中無(wú)明顯變化。肝功能激活組托瑞米芬及其代謝物則排泄明顯增加，而肝功能損害組則下降。

4.適應(yīng)證：
　　適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

5.用法用量：
　　推薦劑量為每日一次，每次1片(60毫克)。腎功能不全患者: 不需調(diào)整劑量。肝功能損害者: 應(yīng)謹(jǐn)慎服用托瑞米芬(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。

6.不良反應(yīng)：
　　常見(jiàn)的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、及抑郁。這些不良反應(yīng)一般都為輕微，主要因?yàn)橥腥鹈追业募に貥幼饔�。非常普�?>1/10)，普遍(>1/100，1/1,000，1/10,000，<1/1,000)，非常罕(<1/10,000包括零散個(gè)別報(bào)告)血栓栓塞事件包括深靜脈栓塞及肺栓塞(詳見(jiàn)注意事項(xiàng))用托瑞米芬治療有肝酶水平改變(轉(zhuǎn)氨酶升高)及在非常罕有情形下出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能異常(黃疸)。有幾個(gè)報(bào)告在骨轉(zhuǎn)移患者開(kāi)始用托瑞米芬治療有高血鈣癥。由于托瑞米芬的部份類(lèi)雌激素作用,子宮內(nèi)膜增厚可能在治療期間發(fā)生。子宮內(nèi)膜的改變包括增生，息肉及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。這可能是由于潛在的機(jī)制/類(lèi)雌激素刺激有關(guān)(詳見(jiàn)注意事項(xiàng))。

7.禁忌：
　　預(yù)先患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長(zhǎng)期服用枸櫞酸托瑞米芬。禁用于已知對(duì)枸櫞酸托瑞米芬及輔料過(guò)敏者。

8.注意事項(xiàng)：
　　治療前進(jìn)行婦科檢查，嚴(yán)謹(jǐn)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。之后最少每一年從復(fù)婦科檢查。附加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)患者，例如高血壓或糖尿病患者，肥胖高體重指數(shù)(>30)患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應(yīng)觀密監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療(詳見(jiàn)不良反應(yīng))。對(duì)非代償性心功能不全及嚴(yán)重心絞痛患者要密切觀察。骨轉(zhuǎn)移患者在治療剛開(kāi)始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血癥，故對(duì)這類(lèi)患者要觀密監(jiān)測(cè)。尚無(wú)系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰竭患者。對(duì)駕駛及操作機(jī)械者能力的影響.

9.托瑞米芬(89778-26-7)的藥物相互作用：
　　未進(jìn)行特別的相互作用研究。減少腎排泄鈣的藥物例如噻嗪類(lèi)利尿劑可增加高鈣血癥。酶誘導(dǎo)劑例如苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平可加速托瑞米芬的排泄，使穩(wěn)態(tài)血清濃度下降。出現(xiàn)這種情況時(shí)可能要將每日劑量加倍。已明確抗雌激素藥物與法華令類(lèi)抗凝血藥物有協(xié)同作用引起出血時(shí)間嚴(yán)重增長(zhǎng)。所以應(yīng)避免與此類(lèi)藥物同時(shí)服用。理論上托瑞米芬的主要代謝途徑為CYP3A酶系統(tǒng)，對(duì)該酶系統(tǒng)有抑制作用的藥物例如酮康唑及類(lèi)似的抗真菌藥，紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。故與此類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用要小心考慮。